| Головна |
| «« | ЗМІСТ |
|---|
Видові відмінності. Відмінності процесів біотрансформації між видами можуть бути кількісними (ідентичні реакції протікають з однаковою швидкістю) і якісними (різні метаболічні реакції).
Відмінності якісних реакцій у тих чи інших видів ілюструються такими прикладами: у собак не відбувається ацетилювання ароматичних амінів, у кішок немає А ^ -ацетілтрансферази, у морських свинок не утворюються меркаптокон'югати.
Генетичні відмінності. Крім видових відмінностей, виявлені відмінності між лініями всередині одного виду як у лабораторних тварин, так і у людини. Наприклад, гідроксил і рованіс дсбрізоквіна здійснюється по четвертому положенню. Однак існує два фенотипу в популяції, в яких гидроксилирование відбувається по-різному. Велика група представників популяції - екстенсивні метаболайзер ефективно гідроксилюється по четвертому положенню. Менша група (слабкі метаболайзер), навпаки, майже не метаболизируют за цим типом.
Для реакцій другої фази також існує двояке розподіл активності в популяції. Добре відомий приклад генного поліморфізму при ацетилюванні ксенобіотиків. Причина цього явища в різній активності yV-ацетилтрансферази - ферменту, що каталізує реакції кон'югації аріламінов з ацетил-КоА.
У деяких людей ацетилювання протікає повільно, їх називають «повільними ацетиляторів», а у інших - «швидких асціляторов» - в кілька разів швидше. Було виявлено, що поліморфізм ацетилювання спостерігається для ксенобіотиків, молекула яких трансформується шляхом приєднання по атома азоту ацетильной групи:
Даний феномен визначається генетичними факторами. Активність yV-ацетилтрансферази контролюється двома алелями одного локусу, причому спадкування повільного ацетилювання здійснюється за аутосомаль- но-рецесивним механізмом.
Вплив фізіологічних факторів. Постнатальний розвиток характеризується різким збільшенням активності ензимів, в тому числі і відповідають за метаболізм чужорідних сполук. Це є фактором адаптації новонароджених до нових умов існування. У новонароджених мишей, щурів, морських свинок і кроликів відсутні мікросомальні ензими, в тому числі і цитохром Р-450. Їх поява спостерігається протягом перших днів після народження, і зміст досягає максимуму приблизно через 30 днів у щурів, через 8 тижнів - у людини. Таким чином, ембріони і немовлята особливо чутливі до токсичної дії ксенобіотиків і лікарських препаратів. Здатність новонароджених синтезувати кон'югати також помітно зменшена, наприклад глюкуроніди у них синтезуються досить повільно внаслідок дефіциту ензиму глюкуронілтранс- ферази. Мікросомальні ферментні системи плода і новонароджених можна стимулювати введенням хімічних активаторів. Наприклад, введення новонародженим щурам 3,4-бензопірену підсилює біосинтез глюкуро- нідов в печінці.
Статеві відмінності. У дорослих самців щурів багато чужорідні сполуки метаболізуються швидше, ніж у дорослих самок. Це обумовлено дією статевих гормонів на синтез ензимів мікросомального окислення, так як ефект проявляється тільки при досягненні статевої зрілості і зникає при кастрації тварин. Інтсксіціди (альдрин, ізодрін і гептахлор) також швидше метаболізуються в епоксиди у самців щурів, а так як ці епоксиди більш токсичні, ніж вихідні інсектициди, самки менш схильні до токсичного впливу цих сполук. Цитохром Р-450 складається з набору ізоензимів. Деякі з них ізольовані, і виявилося, що їх зміст також залежить від статі.
Гормони. Введення щурам тироксину викликає зменшення активності ензимів монооксигеназной системи. Навпаки, стероїдні гормони стимулюють активність мікросомальних ензимів, в першу чергу завдяки індукції їх синтезу.
Вагітність. В кінці вагітності помітно зменшується глюкуронід- ная кон'югація ксенобіотиків, мабуть, через наявність в тканинах прогестерону - інгібітора глюкуронілтрансферазной активності в печінці та інших тканинах.
Харчування і дієта. Активність ензимів метаболізму чужорідних сполук чітко залежить від харчування тваринного. У мишей голодування призводить до зменшення швидкості гідроксилювання одних ксенобіотиків і збільшення інших. У щурів, що містяться на дієті з дефіцитом білка, спостерігається зменшення активності ензимів монооксигеназна систем.
Фактори навколишнього середовища. Багато факторів навколишнього середовища впливають на процеси біотрансформації ксенобіотиків в основному за допомогою індукції або інгібування ензимів монооксигеназной системи. Ряд непітательной нішевих речовин і токсикантів навколишнього середовища, що діють на процеси біотрансформації, представлений в табл. 32.4.
Таблиця 32.4. Зовнішні фактори, що впливають на біотрансформацію ксенобіотиків
|
фактор |
ксенобіотики |
|
Довкілля |
Інсектициди, пестициди, важкі метали, індустріальні токсиканти |
|
дієта |
Індол, компоненти тютюну, алкоголю, залишкові елементи пиши: мікроелементи, ліпіди, вітаміни, карбогідраги |
Інгібування цитохрому Р-450 ксенобіотиками здійснюється різними шляхами. Хімічна речовина може зв'язуватися з апоферментом, вірніше, з деякими гідрофобними сайтами, локалізованими в білкової частини ферменту. Інгібування ферменту в даному випадку конкурентно, так як інгібітор може витіснятися з ензиму за допомогою того чи іншого субстрату. Ксенобіотики, які взаємодіють із залізом Геміні групи цитохрому Р-450, інгібують фермент, блокуючи його здатність активувати молекулярний кисень. Це інгібування неконкурентно за своєю природою. Сполуки, що руйнують мембрану ЕПР, в яку вбудовані ензими біотрансформації, зокрема цитохром Р-450, також є інгібіторами цих ензимів.