| Головна |
| «« | ЗМІСТ | »» |
|---|
Основний швидкістьлімітувальною реакцією синтезу гема є конденсація гліцину і сукцинил-КоА, що каталізується амінолевулінатсінтазой (АЛ-синтаза). Встановлено, що в рстікулоцітах регуляція здійснюється на рівні синтезу АЛ-синтази на стадії ініціації трансляції. При цьому
Мал. 25.3. Схема регуляції синтезу гема в ретікулсшітах, опосередкована зміною
концентрації заліза:
а - концентрація заліза низька; б - концентрація заліза висока;
ЖЧЕ - железочувствітельний елемент мРНК; ЖЧЕ-білок - зв'язує залізо
Мал. 25.4. Регуляція синтезу гема за механізмом репресії і дсрспрсссіі синтезу АЛ-синтази в процесі транскрипції
основним регуляторним фактором є концентрація заліза в клітці, яка, в свою чергу, залежить від кількості рецепторів трансфсрріна - білка, що здійснює транспорт заліза в плазмі крові до гемсінтезірую- щим клітинам. Транспорт комплексу заліза з трансферином в клітину відбувається в процесі рецептор-опосередкованого ендоцитозу. Механізм регуляції синтезу гема в ретикулоцитах (еритроїдні клітини) представлений на рис. 25.3, з якого видно, що на 5'-кінці мРНК, що кодує синтез АЛ-синтази, є шпилькова петля, названа железочувствітельним елементом (ЖЧЕ). При низькому рівні заліза в клітці до цієї ділянки мРНК приєднується високоспецифічний білок, названий ЖЧЕ-зв'язуючий білок, який, ймовірно, стерично препятст-
яття приєднання білків ініціації трансляції (рис. 25.3, а), І синтез АЛ-синтази нс відбувається. При високому рівні заліза воно приєднується до ЖЧЕ-связиваюшим білку, знижує його спорідненість до ЖЧЕ, білок вивільняється з мРНК і починається синтез ферменту АЛ-синтази (рис.
25.3, б).
Механізм регуляції синтезу гема в неерітроідних клітинах має певні відмінності. Так, в клітинах печінки, де синтез гема відбувається на високому рівні, гем (можливо, після взаємодії з апорепрессором) є негативним регулятором синтезу АЛ-синтази за механізмом репресії - дерепрессии в процесі транскрипції (рис. 25.4). Головний регуляторний ефект гема полягає в тому, що синтез АЛ-синтази значно прискорюється в відсутності гема і сповільнюється в його присутності.
Багато речовин, що застосовуються в даний час, наприклад інсектициди, канцерогенні і фармацевтичні препарати, активують синтез АЛ-синтази в печінці, так як в процесі метаболізму цих сполук зростає споживання гема системою цитохрому Р-450, в результаті чого внутрішньоклітинна концентрація гема знижується. Це, в свою чергу, викликає де- рспрсссію синтезу АЛ-синтази і підвищення швидкості синтезу гема.
У ерітропоетічних тканинах активність АЛ-синтази зростає при гіпоксії, вто час як в печінці гіпоксія не впливає на активність цього ферменту. Синтез апобелков гемоглобіну - а- і P-ланцюгів глобіну відбувається тільки в присутності гема. У дослідах з ретикулоцити було показано, що під час відсутності гема один з факторів ініціацій біосинтезу білка фосфо ріліруется, що призводить до зупинки трансляції а- і p-ланцюгів глобіну. Таким чином, обидва компонента - гем і Глобино - повинні утворюватися в щодо однакових кількостях, для чого і існує координує регуляторна зв'язок.