| Головна |
| ЗМІСТ | »» |
|---|
В результаті вивчення даного розділу студенти повинні:
знати
- характеристики «класичних» гальмівних медіаторів - ГАМК і гліцину, їх структуру, особливості та різноманітність рецепторів до цих медіаторів;
вміти
володіти
ГАМК і гліцин - амінокислоти, які служать гальмівними медіаторами в центральній і периферичної нервових системах. Процеси гальмування надзвичайно важливі для нормальної роботи мозку: припинити вчасно поширення збудження, локалізувати його, зупинити в потрібний момент гальмові процес - для вирішення цих завдань необхідні гальмівні медіатори.
В межах ГМ гальмівні функції забезпечує головним чином ГАМК, яку знаходять в якості медіатора в 30-50% пресінапті- чеських закінчень в центральну нервову систему. ГАМК - незвичайна амінокислота, яка не входить до складу білків і спеціально синтезованих в мозку виключно для того, щоб грати роль медіатора. Синтезується ГАМК з збудливого медіатора глутамату в нервових закінченнях і концентрується в синаптичних везикулах.
ГАМК у великих кількостях міститься в сірій речовині ГМ і СМ. Найбільшим чином цей медіатор представлений в гіпоталамусі, базальних ядрах, мозочку, чорної субстанції. У корі великих півкуль, гіпокампі і мозочку ГАМК виділяється з закінчень нейронів, що утворюють внутрішні зв'язки в межах цих структур. Високі концентрації ГАМК знайдені також в горизонтальних клітинах сітківки, де цей медіатор забезпечує латеральне гальмування.
Виділяючись в синаптичну щілину, ГАМК може взаємодіяти з рецепторами на постсинаптичні мембрані, а потім за допомогою системи
спеціалізованих транспортерів переміщається в клітини глії - астро- ціти (див. рис. 9.16), де з ГАМК синтезується глутамат, а з нього - глутамин. Потім у міру потреби глутамин переходить в синаптічеськоє закінчення, і з нього синтезується глутамат, а з глутамату - ГАМК, яка запасається в везикулах. При деполяризації синаптичного закінчення ГАМК, як і збуджуючі медіатори, викидається з везикул в синаптичну щілину.
Рецептори до ГАМК поділяють на три класи. ГАМКЛ-, ГАМКВ- і ГАМКз-рецептори - іонотропние, формують аніонні канали, пропускають в клітку іони С1 і НСО3, причому потік хлору в клітину переважає, приводячи до гіперполяризації мембрани. Цікаво, що в мозку, який розвивається ГАМК, діючи через Г AM Дол - рецептори, функціонує як збудливий медіатора. ГАМКй-рецептори - метаботропние.
ГАМІР Дол-рецептор побудований з п'яти субодиниць, кожна з яких чотири рази «прошиває» мембрану. розташовуються ГАМКл-рецегггори на ностсі- наптічної мембрані. Зв'язування двох молекул ГАМК або се агоністів з рецептором призводить до відкриття хлорного каналу. Антагоністом цього типу каналів є бікукуллін. Описано сім різних різновидів субодиниць рецептора, причому для а-, (3- і у-субодиниць знайдено по кілька ізоформ. Мабуть, таке різноманіття можливостей будови ГАМІР Дол-рецептора визначило його взаємодія з багатьма класами фізіологічно активних речовин: анестетиками, бензодіазепінами, пікротоксину, барбітуратами та ін. Особливу важливість набуло дослідження бензодіазепінів - речовин, що володіють заспокійливою дією, знімають тривогу і напруженість. Часто їх використовують в якості снодійних та протисудомних засобів, причому їх ефекти практично не виявляються під час відсутності ГАМК. Виявилося, що бензодіазепіпи зв'язуються з ділянками а-субодиниць, які є регуляторами активності рецептора (рис. 10.1). В результаті такої взаємодії відкривається велика кількість хлорних каналів ГАМКл-рецепторів, і хлорний струм в клітку посилюється, а отже, зростає і гиперполяризация.
Мал. 10.1. Схема постсинаптичного рецепторного комплексу ГАМКл-рецептора
Дослідження ГАМК-системи і відкриття бензодіазеіінов дозволило фармакологам створити новий клас нейротропних ліків - транквілізаторів. І хоча транквілізатори не ліквідують психотичні розлади (галюцинації, марення), але зате вони знижують тривожність, страх, емоційне напруження, а крім того, посилюють дію анальгетиків і снодійних засобів. Відкриття бензодіазеіінов і їх широке використання (еленіум, реланіум, феназепам, діазепам та ін.) Наштовхнули нейрохіміков на пошуки природних лігандів для місць зв'язування бензо- діазенінов в ГАМКл-рецепторі. Так були відкриті природні регуляторні пептиди - ендозепіни, які взаємодіють із місцями зв'язування бензодіазеіінов, але на відміну від них гальмують відкриття каналу, та й фізіологічні ефекти їх протилежні ефектам бензодіазепі- новий, оскільки вони провокують тривожність, агресивність, конфліктну поведінку.
Антагоністом ГАМК є Пікротоксин - блокатор хлорного каналу ГАМКл-рецептора, введення якого викликає судоми, оскільки канал залишається відкритим довгий час.
У рецепторі виявлені місця зв'язування для барбітуратів - раніше широко застосовувалися снодійних і протисудомних засобів.
Барбітурати в високих дозах можуть «відкривати» хлорні канали навіть за відсутності ГАМК і тримати їх відкритими протягом досить тривалого часу. Зовсім недавно барбітурати використовували в якості складових частин наркозу, снодійних та заспокійливих ліків. Однак ці сполуки виявилися токсичними - їх передозування може призвести до загибелі пацієнта. Крім того, до барбітуратів швидко розвивається психічна і фізична залежність.
Бензодіазепіни м'якше пригнічують роботу мозку, і їх використання в практиці не загрожує зупинкою дихання, хоча користуватися ними потрібно дуже обережно, так як при скасуванні цих ліків починаються тривога, депресія, безсоння, нудота, і ці симптоми не проходять протягом тижнів і навіть місяців. Крім того, на тлі прийому бензодіазепінів треба обережніше водити автотранспорт і т. П., Так як ці ліки підсилюють сонливість і порушують координацію рухів. І барбітурати, і бензодіазепіни не можна приймати одночасно з алкоголем, так як відбувається взаємне посилення ефектів препаратів, що супроводжується небажаними проявами.
ГАМКз-рецептор має схожу з ГАМКл-рецептором тетрамерную або пентамерную структуру, хоча тип однієї субодиниці у них і не збігається. Бікукуллін на нього не діє. ГАМКз-рецептор має більш високу чутливість до ГАМК, ніж ГАМКл-рецептори.
ГАМКд-рецептори вивчені гірше, ніж ГАМКЛ, і знаходять їх частіше на периферії. Цей тип рецепторів відноситься до повільним метаботропних рецепторів, асоційованим з G-білком. Гальмуючи активність АЦ, цей рецептор при взаємодії з ГАМК знижує проникнення Са2+ в клітку, одночасно посилюючи входить калієвий струм. В результаті мембрана постсинаптичної клітини гиперполяризуется. Ці рецептори частіше виявляють на пресинаптичних розгалуженнях, що містять різні медіатори, в тому числі і ГАМК. Антагоністом ГАМКд-рецепторів є баклофен.
Як найбільш представлений в мозку гальмові медіатор ГАМК бере участь в роботі всіх систем, в тому числі в регуляції емоційного стану, рухової активності, забезпеченні вісцеральних функцій, навчання і т. Д. При цьому ГАМК-система модулює діяльність інших нейрохімічних систем мозку: системи біогенних амінів, глутаматной, пептидної, холінергічної та ін.
Найчастіше ГАМК є медіатором у відносно дрібних клітинах, хоча зустрічаються і великі нейрони, що містять ГАМК (наприклад, клітини Пуркіньє в корі мозочка). Гальмівні інтернейрони координують активність нейронних мереж таким чином, щоб виділити найбільш важливу в даний момент інформацію.
Постійно робляться спроби створення лікарських засобів на основі самої ГАМК, однак, як і будь-які інші медіатори, вона погано проходить в мозок, і тому фармакологи намагаються «обдурити» організм, змінюючи структуру препарату. Наприклад, для відновлення когнітивних функцій мозку після травм, інсультів, реанімації використовують циклічний аналог ГАМК - ноотропіл (пірацетам). Хороші терапевтичні результати демонструє пантогам - комплекс ГАМК і вітаміну Р5 (Нантотеновой кислоти).