| Головна |
| «« | ЗМІСТ | »» |
|---|
У 90-х роках XX ст. запропонована робоча класифікація спадкових хвороб людини, що включає:
Ця група захворювань обумовлена зміною структури окремих хромосом або їх кількості в каріотипі (див. Розд. 4.2.1; 4.2.2; 7.4.3.6). Як правило, при таких мутаціях спостерігається дисбаланс спадкового матеріалу, який і веде до порушення розвитку організму. У людини описані геномні мутації за типом полиплоидии, які рідко спостерігаються у живонароджених, а в основному виявляються у абортованих ембріонів і плодів і у мертвонароджених. Основну частину хромосомних хвороб становлять анеуплоідіі, причому моносомии по аутосомам у живонароджених зустрічаються вкрай рідко. Більшість з них стосуються
21-й і 22-й хромосом і частіше виявляються у мозаїці, що мають одночасно клітини з нормальним і мутантом кариотипом. Досить рідко виявляється моносомия і по Х-хромосомі (синдром Шерешевського - Тернера).
На відміну від моносомія трисомії описані по великому числу аутосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22-й і Х-хромосомі, яка може бути присутнім в каріотипі в 4-5 примірниках, що цілком сумісне з життям.
Структурні перебудови хромосом також, як правило, супроводжуються дисбалансом генетичного матеріалу (делеції, дуплікації). Ступінь зниження життєздатності при хромосомних абераціях залежить від кількості вистачає, або надлишкового спадкового матеріалу і від виду зміненої хромосоми.
До теперішнього часу описано близько 100 клініко-цитогенетичних синдромів, в основі яких лежать різні хромосомні аномалії.
Хромосомні зміни, що призводять до пороків розвитку, найчастіше привносяться в зиготу з гаметой одного з батьків при заплідненні. При цьому всі клітини нового організму будуть містити аномальний хромосомний набір і для діагностики такого захворювання досить проаналізувати каріотип клітин який-небудь тканини.
Якщо хромосомні порушення виникають в одному з бластомерів під час перших поділів зиготи, що утворюється з нормальних гамет, то розвивається мозаїчний організм, більша або менша частина клітин якого несе нормальний хромосомний набір. Діагностика музичних форм хромосомних хвороб відрізняється більшою трудомісткістю і вимагає вивчення каріотипу великого числа клітин з різних тканин.
Для визначення ймовірності появи хромосомної хвороби в потомстві в сім'ях, які вже мають хворих дітей, важливо встановити, чи є це хромосомні порушення заново виникли або воно успадковано від попереднього покоління. Найчастіше батьки людини з хромосомним захворюванням мають нормальний каріотип, а поява хворого потомства є результатом мутації, що виникла в одній з гамет. У цьому випадку можливість повторного хромосомного порушення у дітей в даній сім'ї малоймовірна і не перевершує такий у цілому для популяції. Разом з тим описано чимало сімей, в яких спостерігається схильність, наприклад, до нерозходження хромосом.
У разі успадкованих хромосомних хвороб в соматичних клітинах батьків виявляються хромосомні або геномні мутації, які можуть передаватися їх зрілим статевим клітинам в ході гаметогенезу. Передають потомству хромосомні порушення зазвичай фенотипично нормальні батьки, які є носіями збалансованих хромосомних перебудов - реципрокних транслокацій, робертсонівських транслокаций або періцентріче- ських інверсій. У носіїв такого роду хромосомних перебудов з певною ймовірністю утворюються нормальні гамети, а також гамети, що несуть збалансовану перебудову, і статеві клітини з порушеним балансом генів в геномі (рис. 7.22).
Мал. 7.22. Ймовірність утворення нормальних і аномальних гамет у носіїв збалансованої хромосомної перебудови.
Показана робертсонівські транслокация 21-ї хромосоми (пофарбована) на одну з акро- центричних хромосом (не пофарбована).
/ - каріотип носія збалансованої хромосомної перебудови, II - варіанти (а, б) розташування бівалентов в екваторіальній площині веретена поділу (метафаза I), III - результат 1-го редукційного поділу мейозу; IV - результат 2-го екваціонного поділу мейозу; А - гамети зі збалансованою хромосомної перебудовою; В - нормальні гамети; З - гамети, що не мають 21-ї хромосоми; D - гамети, що містять дві 21-е хромосоми (С і D - гамети з незбалансованим геномом)
Можливість успадкування хромосомних аномалій робить необхідним аналіз каріотипу батьків, які вже мають хворих дітей, і пренатальну діагностику розвивається внутрішньоутробно плода для виключення вірогідності повторного народження дитини з хромосомною хворобою.
Фенотипічніпрояв різних хромосомних і геномних мутацій характеризується раннім і множинним ураженням різних систем органів. Типовими є затримка загального фізичного і розумового розвитку, відхилення в будові скелета, зокрема мозкового і лицевого черепа, пороки розвитку серцево-судинної, сечостатевої, нервової систем, порушення в біохімічному, гормональному і імунологічному статусі організму. Хромосомні хвороби, як правило, характеризуються поєднанням багатьох вроджених вад. Для них також характерні різноманіття і варіабельність фенотипічних проявів. Найбільш специфічні прояви хромосомних захворювань пов'язані з дисбалансом по відносно невеликому фрагменту хромосоми. Так, фенотипічніпрояв синдрому Дауна спостерігається в разі трисомії всього лише по невеликому сегменту довгого плеча 21-ї хромосоми. Картина синдрому «котячого крику» розвивається при втраті ділянки короткого плеча 5-ї хромосоми. Дисбаланс по значному обсягу хромосомного матеріалу робить фенотипічну картину менш специфічною.
Специфічність прояви хромосомного захворювання визначається зміною змісту певних структурних генів, що кодують синтез специфічних білків. Так, при хворобі Дауна виявлено підвищення в 1,5 рази активності ферменту супероксід- дисмутази I, ген якого розташовується в 21-й хромосомі і представлений у хворих в триразовою дозі. Ефект «дози гена» виявлено більш ніж для 30 генів, локалізованих в різних хромосомах людини.
Полуспеціфічні симптоми прояву хромосомних хвороб пов'язані значною мірою з дисбалансом генів, представлених багатьма копіями, які контролюють ключові процеси в життєдіяльності клітин і кодують, наприклад, структуру рРНК, тРНК, гістонів, рибосомних білків, актину, тубуліну.
Неспецифічні прояви при хромосомних хворобах пов'язують зі зміною змісту гетерохроматина в клітинах, який впливає на нормальний перебіг клітинного ділення і зростання, формування в онтогенезі кількісних ознак, що визначаються полігенами.