ГЕНЕТИЧНА ТОКСИКОЛОГІЯ

Відкриття індукованого мутаційного процесу зажадало від дослідників великих зусиль. Перш ніж Г. Меллер (1927) опублікував свою роботу про мутагенну ефекті радіації у дрозофіли, цілий ряд подібних дослідів, зроблених в школі Т. Х. Моргана, закінчився невдачею. Відкриття хімічного мутагенезу у дрозофіли В. В. Сахаровим і М. Е. Лобашева грунтувалося на достовірних, але невеликих ефекти. Історичний парадокс полягає в тому, що в наш час впливу, які мають реальну або потенційну мутагенну активність, зустрічаються повсюдно. Для багатьох поширених забруднювачів навколишнього середовища, таких, як промислові відходи або речовини, використовувані в промисловості, наприклад діетилсульфат, етиленімін, Р-пропіолактон і ін., як радіоактивні відходи, пестициди (інсектициди, фунгіциди, гербіциди), встановлена генетична активність. Вона встановлена і для хімічних сполук, з якими людина контактує в повсякденному житті: ліки, харчові добавки, перш за все консерванти і харчові барвники, косметичні засоби; деякі барвники для волосся, аерозольні лаки.

Поширення мутагенів у навколишньому середовищі загрожує підвищенням частоти мутацій, а отже, збільшенням генетичного вантажу людства, що в свою чергу тягне за собою фізичні страждання хворих, ставить складні моральні і економічні проблеми перед суспільством. Генетична токсикологія вивчає мутагенну активність факторів антропогенної природи, перш за все хімічних сполук, розробляє методи і способи оцінки їх генетичної активності. Ця наука ставить собі за мету звести до мінімуму ступінь ризику мутагенних впливів, зменшити генетичну небезпеку у всіх областях людської діяльності.

Ця в значній мірі прикладна наука виникла на основі досліджень мутаційного процесу, популяційної генетики та екології. Генетична токсикологія тісно пов'язана з екологічної генетикою, і, на думку деяких дослідників, є її частиною. Ці дисципліни перегукуються в тій області, яка стосується взаємодії організмів з факторами навколишнього середовища, особливо мутагенними, а також в області генетики популяцій. У той же час генетична токсикологія має самостійні прикладні завдання щодо обмеження поширення мутагенів, а також по вивченню канцерогенів, багато з яких представляють собою мутагени.

Знання механізмів мутаційного процесу переконує в тому, що мутагенез, репарація і рекомбінація мають багато спільних етапів, пов'язаних з реплікацією ДНК. У зв'язку з цим в основу робіт по генетичній токсикології належить виявлення не тільки мутагенної, але і рекомбіногенной активності, а також вивчення впливу зовнішніх впливів на процес репарації генетичного матеріалу. В цілому цей підхід і є виявлення генетичної активності факторів середовища. Генетично активні чинники можна розділити на три категорії: фізичні, хімічні та біологічні.

Фізичні фактори. До їх числа відносяться різні види іонізуючої радіації та ультрафіолетове випромінювання. Дослідження дії радіації на мутаційний процес показало, що гранична доза в цьому випадку відсутній, і навіть самі невеликі дози підвищують ймовірність виникнення мутації в популяції. Підвищення частоти мутацій небезпечно не стільки в індивідуальному плані, скільки з точки зору збільшення генетичного вантажу в популяції. Наприклад, опромінення одного з подружжя дозою, що подвоює частоту мутації (1,0-1,5 Гй), незначно підвищує небезпеку мати хворої дитини (з рівня 4-5% до рівня 5-6%). Якщо таку ж дозу отримає населення цілого району, то число спадкових захворювань в популяції через покоління подвоїться.

Японські вчені вивчили хромосомніаберації в лейкоцитах крові людей, які зазнали атомного бомбардування в Хіросімі і Нагасакі. Вони показали, що перебудови в лейкоцитах виявляються навіть через тридцять років після атомних вибухів. При цьому була простежується чітка залежність частоти перебудов від дози і характеру випромінювань в діапазоні від 0,01 до 5,0 Гй. Загальна частота аберацій виявилася вищою у людей, які постраждали від атомного вибуху в Хіросімі, ніж у жителів Нагасакі, оскільки в першому випадку випромінювання містило велику домішку нейтронів, що опинилися ефективніше в індукції мутацій (табл. 13.1), ніж у-випромінювання.

Таблиця 13.1

Хромосомні мутації у людей, які пережили атомні бомбардування в Хіросімі і Нагасакі

Наведені цифри красномовно свідчать про генетичну небезпеку застосування ядерної зброї.

Слід мати на увазі, що генетичну небезпеку таїть не тільки застосування атомної енергії у військових цілях, але і її використання в мирних цілях у разі аварійних ситуацій, що призводять до забруднення середовища радіоактивними випромінюваннями. Це вимагає постійного контролю за дотриманням правил експлуатації дослідних і промислових атомних реакторів.

Небажані наслідки для популяцій живих організмів може мати також посилення впливу ультрафіолетового випромінювання. Добре відомий мутагенний ефект короткохвильового випромінювання (З довжиною хвилі до 280 нм), в зоні якого знаходиться спектр поглинання нуклеїнових кислот. Генетичної активністю володіє також довгохвильової ультрафіолетове світло (280-320 нм), або так званий ближній ультрафіолетове світло, що входить в спектр сонячного випромінювання. Зазвичай ультрафіолетове світло з цією довжиною хвилі затримується озоновим шаром атмосфери. Озоновий шар атмосфери може руйнуватися при деяких техногенних впливах, що призводить до проникнення через атмосферу ближнього ультрафіолетового світла, що впливає на рослини, тварин і мікроорганізми. Крім того, спектр деяких виробничих джерел ультрафіолетового випромінювання також містить ближній ультрафіолетове світло.

Розвиток технології, що приводить до нових фізичних дій на навколишнє середовище: дія ультразвуку, струмів високої частоти, змінного магнітного поля і т. д вимагає постійного генетікотоксікологічного контролю для своєчасного виявлення і запобігання генетичних наслідків дії цих факторів.

Хімічні фактори. Хімізація сільського господарства та інших галузей людської діяльності, розвиток хімічної промисловості зумовили синтез величезної кількості речовин (в загальній сумі від 3,5 до 4,3 млн), в тому числі таких, яких в біосфері ніколи не бьшо за мільйони років попередньої еволюції. Це означає насамперед неразложимость, тривале збереження чужорідних речовин, що потрапляють у навколишнє середовище. Те, що було прийнято спочатку за досягнення в боротьбі зі шкідливими комахами, в подальшому обернулося складною проблемою. Широке застосування в 1940-1960-і рр. інсектициду ДДТ, відноситься до класу хлорованих вуглеводнів, призвело до його поширенню по всій земній кулі аж до льодів Антарктиди.

Більшість пестицидів володіє великою стійкістю до хімічного і біологічного розкладання і має високий рівень токсичності.

Класичним прикладом необачності стало застосування ДДТ для знищення комарів на оз. Клір-Лейк в США (Каліфорнія). Після обробки концентрація цього інсектициду в воді склала 0,02 частини на 10, в планктоні - 10 на 10⁶, в планктоноядних рибах - 903 на 10⁶, в хижих риб - 2 690 на 10⁶, в птахах, що харчуються рибою, - 2 134 на 10^б. Таким чином, концентрація ДЦТ в міру підвищення рівня в харчовому ланцюгу підвищилася в 100 000 разів і привела до скорочення чисельності птахів на цьому озері.

Застосування пестицидів таїть небезпеку для здоров'я людей і обумовлює збільшення генетичного вантажу, оскільки для ряду їх інгредієнтів характерна генетична активність, особливо для поліхлорбіфе- Нілов. У ряду основних компонентів гербіцидів, які застосовувались армією США під час війни в Індокитаї для забезпечення зручності спостереження з повітря в джунглях, знищення посівів і т. Д., Виявлена мутагенна активність. Це стосується, зокрема, «Оранжевого» реактиву, містить наступні мутагени: 2,4-діхлорфеноксіуксусная кислоту (2,4-Д), 2,4,5-тріхлорофеноксіуксусную кислоту (2,4,5-Т) і діоксин.

широко поширені солі азотної кислоти (нітрати) Біохімічно перетворюються в нітрити - солі азотної кислоти, володіють мутагенною активністю. У кислому середовищі шлунка ссавців з нітритів і аминосоединений утворюються нитрозосоединения, які відносяться до класу так званих супермутагенов. У зв'язку з цим у багатьох країнах введено обмеження на використання нітриту натрію в якості консерванту м'ясних і рослинних продуктів.

Мутагенний ефект може бути наслідком впливу забруднювачів атмосфери і води, виробничих відходів і вихлопних газів автомобілів, що містять алкилирующие з'єднання, органічні сполуки ртуті та ін.

Додаткові проблеми для генетичної токсикології представляє визначення мутагенної активності складних сумішей, що містять сполуки, які посилюють генетичну активність при взаємодії один з одним. Крім того, багато речовин, самі по собі не мутагенні, в результаті активації в організмі людини, тварин і рослин набувають генетичну активність. Мутагенні сполуки містяться в продуктах життєдіяльності деяких мікроорганізмів, що заражають харчові продукти. Так, встановлено генетична активність афла- токсину - токсину одного з видів цвілевих грибів - Аспергилл.

Великої уваги заслуговує мутагенний ефект деяких лікарських речовин, наприклад актиноміцину, аміноптерин, гікантона і ін. З 1979 р в нашій країні все ліки рекомендуються до виробництва після їх ретельного генетико-токсикологічного дослідження і визначення ступеня ризику при їх застосуванні. Деякі сполуки, наприклад канцеростатікі, можуть мати значну мутагенною активністю, але їх застосування все ж диктується необхідністю порятунку життя хворих, і після всебічного зважування можливих наслідків такі лікарські препарати все ж використовуються.

Біологічні фактори. Поряд з фізичними і хімічними мутагенами генетичної активністю володіють також деякі фактори біологічної природи. Механізми мутагенних ефектів цих факторів вивчені найменш докладно. В кінці 1930-х рр. С. М. Гершензоном розпочато дослідження мутагенезу у дрозофіли під дією екзогенної ДНК і вірусів. З тих пір встановлений мутагенний ефект багатьох вірусних інфекцій і для людини. Аберації хромосом в соматичних клітинах викликають віруси віспи, кору, вітряної віспи, епідемічного паротиту, грипу, гепатиту та ін.

Підвищення частоти хромосомних мутацій спостерігається при зараженні щурів микоплазмой (.Mycoplasma pulmonis). За даними Ю. Я. Керкис, Н. Н. Іллінський та ін., стрептолизин-0 (Токсин гемологічного стрептокока) збільшує частоту мутацій в культурі ембріональних фібробластів людини. Якщо в контролі спостерігалося 4,0 ± 0,5% аберацій хромосом, то при впливі стрептолізин-0 цей показник підвищувався до 23,4 ± 0,6%. Виявлено генетична активність (судячи по числу хромосомнихаберацій) зараження людей шигеллой (збудник дизентерії) і іншими збудниками інфекційних захворювань.

На особливу увагу заслуговує мутагенезу під впливом вакцинації. Завдяки введенню живих вакцин досягнуті великі успіхи в боротьбі з небезпечними інфекціями: віспу, тиф, бруцельоз і ін. В той же час широке поширення вакцинації, яка охоплює велику кількість людей і нерідко проводиться повторно, підвищує небезпеку індукції мутацій. Частота хромосомних аномалій підвищується і внаслідок імунологічного стресу, викликається пересадкою і відторгненням шкірного клаптя.

Розглядаючи різні мутагенні чинники навколишнього середовища, слід взяти до уваги, що вони діють не тільки окремо, але і у взаємодії. Так, згаданий уже природний отрута афлатоксин дає мутагенний ефект в результаті метаболічної активації в організмі людини або після впливу на нього сонячного світла.

Таким чином, постійна увага генетичної токсикології, яку можна назвати службою генетичної безпеки, повинна бути звернена на існування і можливість появи нових фізичних, хімічних і біологічних факторів, що володіють генетичною активністю.

1. Гістологічну будову., кровопостачання і лімфовідтік - факультетська хірургія
   У стінці стравоходу розрізняють три шари: слизову оболонку з підслизової основою, м'язовий шар і адвенті- цію; серозної оболонки у стравоходу немає, за винятком його абдомінального відділу. Слизова оболонка стравоходу вистелена багатошаровим плоским епітелієм, що не ороговевает, але легко
2. Гіпотеза функціонального континууму регуляторних пептидів - фізіологія людини і тварин
   Багаторічні дослідження різноманітних взаємозв'язків між регуляторними пептидами (РП) різних сімейств дозволили академіку Ігорю Петровичу Ашмаріна сформулювати гіпотезу функціонального континууму РП. Відповідно до гіпотези, з одного боку, кожен з пептидів володіє унікальними властивостями,
3. Гіпоталамус - анатомія центральної нервової системи
   гіпоталамус - подбугорная область проміжного мозку, вищий центр регуляції вегетативних і ендокринних функцій (рис. 8.3). Він об'єднує ряд структур, що оточують нижню частину III мозкового шлуночка - сірий бугор, маміллярних (сосковидні) тіла, зорову хиазму. Сірий горб - це непарний порожнистий
4. Гіпофіз - вікова анатомія і фізіологія
   Незважаючи на дуже малі розміри, гіпофіз займає серед залоз внутрішньої секреції особливе місце. Під його прямим контролем перебувають щитовидна залоза, статеві залози, кора надниркових залоз. Крім того, разом з гіпоталамусом гіпофіз утворює гіпоталамо-гіпофізарну систему, забезпечуючи
5. Гігантські (полігенні) хромосоми - генетика в 2 Ч. Частина 1
   У клітинах деяких диференційованих органів двокрилих знаходяться так звані гігантські хромосоми. Вперше ці хромосоми в 1881 р описав Е. Бальбіані в клітинах слинних залоз мотиля ( Chironomus ). Надалі такі гігантські хромосоми були виявлені у личинок двокрилих в ядрах клітин кишечника, мальпігієвих
6. Генний рівень організації генетичного апарату - біологія. Частина 1
   Елементарної функціональної одиницею генетичного апарату, що визначає можливість розвитку окремої ознаки клітини або організму даного виду, є ген (Спадковий завдаток, по Г. Менделя). Передачею генів в ряду поколінь клітин або організмів досягається матеріальна спадкоємність - успадкування
7. Генетика і екологія - генетика в 2 Ч. Частина 1
   Господарська діяльність людини часто пов'язана з втручанням в природні природні процеси, внаслідок чого скорочується площа лісів, змінюється водний баланс, з'являються забруднюючі домішки в водоймах, повітрі та грунті. Прогнозування і запобігання можливих небажаних наслідків такого втручання
8. Генетичні аномалії і стійкість птахів до деяких хвороб. Летальні і напівлетальні аномалії у птахів - генетика
   Спадкові аномалії, обумовлені мутантними летальними і напівлегальними генами, у птахів добре вивчені. Виявляються аномалії у формі змін у будові скелета, кінцівок, дзьоба, змін оперення, функціональних порушень. Карликовість. Серед генетичних аномалій курей встановлено велику різноманітність