| Головна |
| «« | ЗМІСТ | »» |
|---|
В останні роки стало очевидним, що далеко не всі випадки спадкової патології у людини можна розглядати як результат менделирующих генних мутацій, хромосомних аномалій або як мультифакторіальні захворювання (МФЗ).
В даний час описано досить багато захворювань, які в сучасній класифікації спадкової патології людини об'єднують в окрему групу: хвороби з нетрадиційним типом успадкування. Серед них розрізняють: хвороби імпринтингу, мітохондріальні хвороби, хвороби експансії тринуклеотидних повторів з явищем антиципації і ін.
Особливості успадкування і фенотипичного прояви при хворобах импринтинга обумовлені явищем геномного імпринтингу (ГІ) (імпринтинг - від англ, imprinting - запечатление).
Явище геномного імпринтингу пов'язують зі специфічними змінами хромосом або їх ділянок під час утворення чоловічих і жіночих гамет. Цим пояснюється диференціальна маркування батьківських і материнських хромосом у нащадків.
Точні механізми диференціальної маркування хромосом або їх ділянок в сперматогенезе або овогенезі поки остаточно не з'ясовані. Однак важлива роль, ймовірно, належить процесам специфічного метилування цитозинових основ ДНК, що вимикає транскрипцію гена.
Імпринтовані ділянки в хромосомах певного батьківського походження (батьківських або материнських) вибірково репресуються у нащадка. У зв'язку з цим фенотипично проявляється тільки інформація, отримана від другого з батьків, т. Е. Має місце моноаллельная експресія. Отже, фенотипічніпрояв мутантного аллеля залежить від того, з якої статевої клітиною (яйцеклітиною або сперматозоїдом) він був переданий нащадку.
Явищем ГІ пояснюється, наприклад, виборча інактивація у ссавців батьківській Х-хромосоми в клітинах провізорних органів (див. Розд. 6.5.4.). У клітинах самого зародка має місце равновероятности інактивація боку батька або матері Х-хромосом (див. Рис. 3.78).
Таким чином, наслідком ГІ (диференціальної маркування в гаметогенезе батьків і подальшої виборчої інактивації у нащадків ділянок хромосом) є функціональна нерівноцінність в генотипі нащадка алелей різного батьківського походження.
Зв'язок етіології ряду спадкових захворювань з феноменом ГІ може бути простежено на різних рівнях організації генетичного матеріалу.
На геномном рівні організації спадкового матеріалу доказом ролі ГІ в патології служить різне фенотипічніпрояв трігогоідних станів при різному співвідношенні гаплоїднийнаборів батьківського і материнського походження.
У діандрічних Триплоїд (співвідношення числа гаплоїднийнаборів батька і матері 2: 1) і у дігенічних Триплоїд (співвідношення 1: 2) патологічні відхилення в розвитку плаценти і власне зародкових тканин проявляються по-різному. Це свідчить про нерівноцінність функціонування гаплоїднийнаборів батька і матері в тканинах зародка і плаценти (див. Розд. 6.5.4 і 6.6.1).
Зв'язок феномена ГІ з патологією на рівні окремих хромосом можна простежити в разі однородітельской дісоміі (ОРД), при якій відбувається подвоєння хромосоми одного з батьків при втраті гомологичной хромосоми другого з батьків.
В основі виникнення ОРД лежить порушення процесів гамето- генезу. При нерозходженні сестринських хроматид в анафазе II мей- оза з'являються гамети, в Галоїдне наборі яких присутні дві генетично ідентичні хромосоми (ізодісомія).
У разі нерасхожденія гомологічниххромосом в анафазе I мей- оза утворюються гамети, в гаплоидном наборі яких є пара гомологічних, генетично неідентичних хромосом (гетеродісо- мія). В обох випадках гамети даного індивіда дисомнія по одній з хромосом.
При заплідненні дисомнія гамет нулісомнимі по тій же хромосомі статевими клітинами відбувається комплементація гамет, що приводить до виникнення нормального диплоидного кариотипа зиготи. Однак в генотипі такої зиготи присутній подвійний набір генів даної хромосоми, що походять від одного, а не від обох батьків.
Іноді запліднення дисомнія гамет нормальними статевими клітинами супроводжується «корекцією трисомії» в результаті втрати сверхчісленной хромосоми. Якщо при цьому зберігаються дві хромосоми, що прийшли від одного з батьків, то спостерігається явище ОРД.
Нарешті, стан ОРД по окремим локусам хромосом може виникати в результаті соматичної рекомбінації - кроссінго- віра між хроматидами гомологічниххромосом, що відбувається в соматичних клітинах (див. Рис. 3.73).
Коли хромосома не містить імпринтованих ділянок, при ОРД по даній хромосомі може не спостерігатися аномалій фенотипу. Винятком може бути прояв аутосомно-рецессів- ного захворювання як результат гомозиготизації по рецесивним аллели при ізодісоміі.
Якщо хромосома містить імпринтовані ділянки, то при виникненні однородітельской дісоміі локалізовані в них аллели можуть бути або експресувати, або інактивовані в залежності від батьківського походження ОРД. Це може стати причиною виникнення патологічних відхилень у розвитку організму. Фенотипічніпрояв при ОРДмат і ОРДотц може бути подібним або прямо протилежним. Можливий летальний ефект вже на ранніх термінах розвитку.
В даний час ефект імпринтингу встановлений досить виразно для чотирьох хромосом людини: 15, 11, 7, 14-й. Так в проксимальному відділі довгого плеча 15-ї хромосоми є район, схильний до імпринтингу. Мутації, пов'язані з мікроделеції в цьому районі, призводять до розвитку у людини синдрому Прадера - Віллі, при якому у пацієнтів спостерігається розумова відсталість, м'язова гіпотонія, сильне ожиріння, гіпогонадизм, низький зріст, акромікрія (непропорційно малі розміри дистальних відділів кінцівок). В даний час описано понад 30 випадків синдрому Прадера - Віллі, коли у пацієнтів визначається ОРДмат 15. Вважається, що ОРДмат 15 є причиною 20-25% всіх випадків цього синдрому. Більша ж частина решти випадків захворювання пов'язана з делецией сегмента 15qll - ql3 батьківській хромосоми. Цей приклад свідчить про активну експресії відповідного ділянки 15-ї хромосоми виключно батьківського походження. У материнської же хромосомі він метилірованої і репресований.
Делеция іншої ділянки, також розташованого в сегменті 15qll - ql3, але в 15-й хромосомі материнського походження, в 70% випадків призводить до розвитку синдрому Енгельмана (синдрому «щасливою ляльки»), що характеризується глибокою розумовою відсталістю з різкими судорожними рухами і неадекватною щасливою посмішкою . У 2% випадків цей синдром обумовлений ОРДотц15.
Зі сказаного вище випливає, що в проксимальному районі довгого плеча 15-ї хромосоми є близько розташованих і протилежно імпринтовані локуси, відповідальні за виникнення фенотипично різних синдромів Прадера - Віллі і Енгельмана.
Таким чином імпринтовані можуть ділянки хромосом різного батьківського походження, що і визначає нетрадиційне успадкування багатьох патологічних станів, обумовлених мутаціями локусів, схильних до імпринтингу.
Починаючи з кінця 80-х рр. XX ст. отримані переконливі докази зв'язку деяких видів спадкової патології у людини з мутаціями мітохондріальної ДНК (див. гл. 4.1). Залежно від типу мутацій мітохондріальні хвороби поділяють на 4 групи:
Зміни в ДНК мітохондрій супроводжуються порушенням їх функцій, пов'язаних з клітинним диханням. Це визначає характер і ступінь тяжкості клінічних проявів мітохондріальних хвороб.
Висунуто також гіпотеза про те, що накопичення спонтанних мутацій мтДНК є ланкою механізмів старіння і розвитку дегенеративних процесів у людини.
Хвороби експансії тринуклеотидних повторів з явищем антиципації. Під генетичної антиципацією (або попередженням) розуміється більш ранній прояв і зростання тяжкості симптомів спадкового захворювання в наступних поколіннях родоводу. Антиципация реально проявляється при певних видах моногенной неврологічної патології, а також при деяких мультифакторіальних захворюваннях.
На початку 90-х рр. XX ст. при дослідженні ряду важких неврологічних захворювань були виявлені «динамічні» мутації з експансією (різким збільшенням числа копій) трінуклеотід- них повторів у індивідів в наступних поколіннях родоводу. Країни, що розвиваються в результаті таких мутацій спадкові захворювання характеризуються чітко вираженим проявом антиципації.
Феномен експансії числа тринуклеотидних повторів був вперше виявлений при дослідженні синдрому Мартіна - Белла або синдрому фрагільної (ламкою) Х-хромосоми, основним фенотипичним проявом якого є розумова відсталість. Синдром ламкої Х-хромосоми характеризується досить широкою поширеністю в популяції (1: 1000) і незвичайним характером успадкування. Лише у 80% чоловіків - носіїв мутантного локусу є клінічні і цитогенетичні ознаки захворювання. 20% носіїв як клінічно, так і цитогенетичних нормальні, але після передачі мутації всім своїм дочкам вони можуть мати уражених онуків. Неекспрессіруемий мутантний ген в такому випадку стає експрессіруемим в наступних поколіннях.
Таким чином, мутантний ген при синдромі ламкою Х-хромо- соми може існувати в двох формах, що відрізняються за своєю пенетрантности. Одна - фенотипично не проявляє - премутація, яка при проходженні через жіночий мейоз перетворюється в іншу форму - повну мутацію. При такому незвичайному способі наслідування і фенотипичного прояви мутантного гена, відмінному від класичного Х-зчепленого успадкування, виявляється феномен антиципації - більш важке проявлення захворювання в наступних поколіннях.
В основі клінічних проявів і цитологічної нестабільності в локусі, відповідальному за синдром ламкої Х-хромосоми, лежить багаторазове збільшення повторів трінуклеотідамі ЦГГ.
У нормі число повторів коливається від 5 до 50. Премутація - неек- спрессіруемая форма - характеризується збільшенням числа повторів до 50-200. Зростання числа повторів трінуклеотідамі ЦГГ понад 200 призводить до клінічної маніфестації захворювання і цитогенетичних прояву ламкою Х-хромосоми. Як правило, у уражених осіб спостерігається також аномальне метилювання ДНК, що приводить до репресування гена.
Цікаво, що перехід від стану премутаціі до повної мутації виникає при передачі від матері, причому експансія ЦГГ-повторів значно вище при передачі від матері до сина, ніж від матері до дочки.
Антиципация, характерна для синдрому ламкою Х-хромосоми, пояснюється чіткою зв'язком між числом тринуклеотидних повторів і тяжкістю клінічних проявів захворювання з цитологічної експресією ламкості Х-хромосоми.
Таблиця 7.3. Деякі захворювання людини, пов'язані з експансією
тринуклеотидних повторів
|
вид патології |
локалізація гена |
тринуклеотидних повтор |
число тринуклеотидних повторів |
|
|
норма |
патологія |
|||
|
Синдром ламкої Х-хромосоми (FRAXA) |
Xq 27,3 |
ЦГГ |
5-50 |
200 |
|
Спино-бульбарна м'язова атрофія |
Xq 11-12 |
ЦАГ |
17-26 |
40-52 |
|
міотонічна дистрофія |
19q 13,3 |
цтг |
5-27 |
50-1600 |
|
хорея Гентингтона |
4р 16,3 |
ЦАГ |
11-34 |
42 |
Збільшення числа тринуклеотидних повторів і пов'язане з цим явище антиципації виявлені при цілому ряді захворювань (табл. 7.3). Наприклад, при аутосомно-домінантному захворюванні - хореї Гетінгтона - виявляється чітка кореляція між числом ЦАГ-повторів і віком дебюту захворювання. У нащадків уражених батьків виявляється більш тяжкий клінічний перебіг захворювання. Експансія числа тринуклеотидних повторів відбувається в чоловічому гаметогенезе.
Таким чином, в даний час описаний новий клас спадкових хвороб (близько 10 захворювань), при яких проявляється феномен антиципації, материнський або батьківський ефект, що варіюється пенетрантность. Встановлено зв'язок зазначених особливостей успадкування і фенотипичного прояви цих захворювань з виникненням динамічних мутацій, що призводять до експансії тринуклеотидних повторів.
Хвороби, пов'язані з мутаціями соматичних клітин, описані в розд. 4.2.1.